Cykloserin
Synonymum: Orientomycin
Cykloserin
Strukturní vzorec cykloserinu
Charakteristika
INN latinskyCycloserinum
Název IUPAC(4R)-4-amino-1,2-oxazolidin-3-on
Sumární vzorecC3H6N2O2
Molová hmotnost102,09 g.mol-1
Číslo CAS68-41-7 (Cykloserin)
17139-97-8 (Cykloserin-hydrogentartrát)
PubChemCID 6234
Kód ATCJ04AB01
DrugBankDB00260
Teplota tání155 – 156 °C (za rozkladu)
Rozpustnostdobře rozpustný ve vodě (100 g.dm-3 při 20 °C)
pKA4,5
Farmakokinetika
Biologická dostupnost~ 70 % až 90 %
Biologický poločasprůměrně 10 hodin
Exkrecerenální
Mezinárodní nechráněný název (INN) je uveden latinsky ve formě základní sloučeniny (volné kyseliny - např. Fosfomycinum, volné báze - např. Streptomycinum, výchozí sloučeniny - např. Chloramphenicolum).
Cykloserin je oxazolidinonový derivát, který vykazuje antibiotické, tuberkulostatické, neuro- a psychoaktivní vlastnosti. V závislosti na dávce působí buď bakteriostaticky nebo baktericidně. Lze jej extrahovat z médií kultur Streptomyces garyphalus, orchidaceus a lavendulae1, 2, 3, ale díky jeho jednoduché chemické konstituci je mnohem ekonomičtější vyrábět ho synteticky. Používal se v kombinaci s ostatnými tuberkulostatiky, jako kombinovaná léčba infekcí způsobených Mycobacterium tuberculosis a kansasii, při selhání terapie léčivy první volby (INH, rifampicin, ethambutol). V dnešní době se v ČR již neužívá a není ani uveden v českém lékopisu.
Mechanismus účinku
Cykloserin je kompetitivní inhibitor dvou enzymů: alanin-racemasy (katalyzuje isomerizaci L-alaninu na D-alanin) a D-alanin-ligasy (katalyzuje ligaci - připojení, navázání 2 molekul D-alaninu na lipid II za vzniku terminálního D-alanyl-D-alanyl-peptidového konce lipidu II). Jelikož je cykloserin strukturním analogem D-alaninu, tak působí pro oba tyto enzymy jako falešný substrát.
Syntéza
Cykloserin se syntetizuje esterifikací D-serinu metanolem v prostředí kyseliny chlorovodíkové, následnou substitucí jeho hydroxylové skupiny chlórem působením chloridu fosforečného a takto vzniklý chlórderivát se v zásaditém prostředí působením hydroxylaminu cyklizuje na cykloserin4, 5. Kromě toho byly vypracovány i alternativní syntézy6, 7, 8, 9.
Syntéza cykloserinu
Reference
  1. US 2 773 878 (Pfizer)
  2. US 2 789 983 (Commercial Solvents)
  3. US 2 845 433 (Merck & Co.)
  4. Plattner, P. A. et al.: Helv. Chim. Acta (HCACAV) 40, 1531 (1957).
  5. Smrt, J. et al.: Experientia (EXPEAM) 13, 291 (1957).
  6. US 2 772 280 (Merck & Co.)
  7. US 2 840 565 (Merck & Co.)
  8. A. W. Frahm, H. H. J. Hager, F. v. Bruchhausen, M. Albinus, H. Hager: Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis: Folgeband 4: Stoffe A-K., Birkhäuser, 1999, ISBN 978-3-540-52688-9.
  9. Li X, Meng X, Duan H, et al.: Original and efficient synthesis of D-cycloserine. In: Arch. Pharm. (Weinheim). 343, Nr. 8, August 2010, S. 473–5. doi: 10.1002/ardp.200900316. PMID 20803624.
Antibiotika působící na buněčnou stěnu bakterií | Peptidoglykan a jeho biosyntéza