Historie antimikrobiálních látek
Průřez spektrem historických událostí, týkajících se prostředkům proti infekcím.
Infekční nemoci doprovázejí lidstvo odnepaměti, proto lidé hledali různé způsoby, jak tyto nemoci léčit. Pomineme-li různé religiozní a spirituální rituály, jenž měli za úkol zahnat zlé síly způsobující tyto nemoci, můžeme narazit už v starověku na různé stopy racionální terapie infekčních nemoci, která byla až do 19. století založena spíše na empirii, než na kauzální léčbě.
První pokusy o antibiotickou léčbu
Theatrum botanicum z roku 1640Theatrum botanicum
z roku 1640
Z historických materiálů se dozvídáme, že první zmínky o pokusech o léčbu antibiotiky pocházejí od vyspělých starověkých civilizací, jako byli Egypťané, Číňané, Mayové, ale také Ukrajinci a národy střední a jihovýchodní Evropy. Ty mluví o tom, že již 2500 let před n. l. používali v Číně k léčbě lokálních infekcí a hnisavých ran obklady napuštěné plesnivým sójovým mlékem. Mexičtí Mayové využívali ke stejnému účelu plesnivou kukuřici a na Ukrajině plesnivý chléb. Ještě zajímavější je, že v kostech starých Egypťanů a Núbijců byly nalezeny stopy tetracyklinových antibiotik. Ty se do těla dostali perorálně, pravděpodobně konzumací různých kvasných výrobků (může to souviset také s tím, že Egypťané nepoužívali droždí, nýbrž nechali těsto volně stát na vzduchu, čímž se na něm zachytili různé mikroorganismy, které pak vyvolali kvasný proces; díky tradičnímu postupu, při kterém se těsto peklo tak, že teplota uvnitř chleba nebyla moc vysoká a umožnila přežití mikroorganismů je velmi pravděpodobné, že tyto pak mohli produkovat antibiotika).
Dokonce i Hippokrates praktikoval primitivní antibiotickou léčbu některých nemocí pomocí kvasinek ze starého vína.
Stará anglická lékárnická kniha Theatrum botanicum z roku 1640 popisuje zajímavý přípravek, tzv. Muscus ex cranio humano (mech z lidské lebky) takto: "...tento druh mechu je částečně podobný mechům na stromech a roste na nepokrytých lebkách mužů a žen, kteří dlouho leželi v márnicích... nejenom, že si tento mech v minulosti často cenili, protože se obtížně získával, ale teď je ještě vzácnější, protože se z něho dělá Unguentum sympatheticum, kterým se léčí rány.. měl by se sbírat z lebek těch, co byli pověšeni nebo popraveni za přestupky."
19. století
V 19. století nalézáme několik postupů, jenž využívali mikroorganismy při léčení nemocí. Třeba v roce 1852 zveřejnil Moose své šestileté zkušenosti s léčením ran droždím. Kane dělal totéž v letech 1853 až 1855. Naproti tomu ruský dermatolog Polotebnov publikoval v roce 1872 výsledky experimentální léčby hnisavých ran sporami hub rodů Penicillium a Aspergillus. Anglický fyzik John Tyndall pozoroval v roce 1875 antagonistický účinek Penicillium sp. na růst bakterii, ale tuto skutečnost připisoval zásahu plísně do odběru kyslíku pro bakterie.
Louis Pasteur a jeho doba
Za první vědecké potvrzení antagonismu bakterií lze pokládat průkopnické práce francouzského mikrobiologa a chemika Louise Pasteura z roku 1887. Pasteur, který pozoroval antagonismus bakterií in vitro a jako první připsal tento jev působení nějaké chemické látky, se vyjádřil, že "když budeme moci zasáhnout do antagonismu pozorovaného mezi některými bakteriemi, tak to pravděpodobně přinese obrovské naděje pro terapii.
Termín 'antibiosa' (anti = proti; bios = život) zavedl francouzský mykolog Jean Paul Vuillemin v roce 1889, přičemž termín 'antibiotikum' (chemická látka mikrobiálního původu, jenž působí antibioticky) definoval až ukrajinsko-americký biochemik a mikrobiolog Selman Waksman v roce 1945. Prvním mikrobiologem, který dokázal schopnost některých mikroorganismů produkovat do živného média specifické látky, tlumící růst jiných mikroorganismů, byl zřejmě rumunský mikrobiolog a lékař Victor Babeș v roce 1885.
Izolace prvních antibiotik
Kyselina mykofenolová a kyselina peniciliováI. - kyselina mykofenolová; II. - kyselina peniciliová
V roce 1893 při zkoumání příčin pelagry se italskému mikrobiologovi Bartolomeovi Gosiovi podařilo izolovat z plesnivé kukuřice kulturu, kterou nazval Penicillium glaucum (ve skutečnosti se jednalo o Penicillium brevicompactum). Ze živného média, na kterém tato plíseň rostla se mu podařilo extrahovat malé množství krystalické látky a dokázat její fenolickou povahu. Experimentálně zjistil, že tato látka má schopnost inhibovat růst bakterií Bacillus anthracis. Jelikož ale své práce publikoval v italštině, nevzbudili větší mezinárodní zájem, i když je publikoval dvakrát (1893 a 1896). Tu stejnou látku izolovali i Alsberg a Black v roce 1913 a nazvali ji kyselina mykofenolová (její antibakteriální vlastnosti ovšem nezkoumali). Její strukturu pak řešili Oxford a Raistrick v roce 1933, ale povedlo se to až v roce 1948 Birkinshawovi a kol. Kromě kyseliny mykofenolové izolovali Alsberg a Black v stejném roce i další antibiotickou látku - kyselinu peniciliovou, která měla schopnost tlumit růst Escherichia coli. Izolace této látky se také povedla i Birkinshawovu týmu, kteří jako první určil její strukturu.
Objev penicilinu
Pozorování, které vedlo k objevení penicilinu, učinil anglický bakteriolog a lékař Alexandr Fleming v roce 1928. Pracoval v inokulačním oddělení londýnské nemocnice St. Mary s větším množstvím kmenů mikroba Staphylococcus aureus a měl ve své laboratoři tyto kultury vzrostlé na Petriho miskách. Na jedné z misek narostla kolonie určité houby (plísně), okolo které se vytvořil okrouhlý dvorec, kde kolonie stafylokoka byly zřejmě brzděny v růstu - stávaly se průhlednými a autolysovaly. Fleming tuto houbu isoloval a zjistil její překvapující antibiotické vlastnosti. Tím byl učiněn první krok k objevu penicilinu. CLUTTERBUCK, LOVELL a RAISTRICK v roce 1932 zjistili, že tuto Flemingovu kulturu, která byla původně určena jako Penicillium rubrum, lze pěstovat také na synthetických živných půdách, ale nepodařilo se jim isolovat penicilin v čisté formě, zřejmě vzhledem k jeho nestabilnosti. Tuto skutečnost zjistil v roce 1935 také REID. Teprve v roce 1940 se podařilo oxfordské pracovní skupině - tzv. Oxfordskému kroužku (Florey, Chain, Heatley a další) nalézt technickou metodu isolace a čištění penicilinu. Během dalšího roku bylo tímto preparátem vyléčeno několik těžkých sepsí, zejména stafylokokovych a streptokokových. Protože za války byl v Anglii velký nedostatek chemoterapeutických preparátů, zvláště sulfonamidů, nabyl tento objev značné důležitosti. Další spoluprací mezi výzkumnými ústavy, vysokými školami a průmyslovými závody v Anglii a v USA byla v poměrně krátké době zavedena výroba penicilinu ve velkém měřítku. Během druhé světové války se na výzkumu a na problémech výroby penicilinu a jeho klinickém zkoušení intenzivně pracovalo i v některých jiných zemích. Tak na př. v Sovětském svazu pracovala úspěšně na tomto úkolu pracovní skupina JERmoLjEvovÉ, v Československu nejdále dospěli pracovníci bývalé firmy Fragner v Měcholupech. Již v roce 1944 získali látku, nazvanou Mykoin BF 510, která byla po všestranném mikrobiologickém a farmakologickém výzkumu použita s úspěchem i v několika závažných klinických případech. Při pozdějším srovnávání tohoto preparátu s dovezeným penicilinem bylo zjištěno, že Mykoin 510 odpovídal svým účinkem prvním preparátům zahraničního amorfního penicilinu. Příprava tohoto preparátu mohla být tehdy však prováděna jen v malém měřítku v poměru k dnešní průmyslové výrobě, která vyžaduje vysoce specializované strojní zařízení. Vedle penicilinu bylo před rozvojem jeho výroby známo však již několik jiných antibiotik. GRATIA a DATHOVÁ v roce 1924 objevili aktinomycetin, DUBQS v roce 1939 gramicidin a tyrocidin atd. Všechny tyto látky se však staly znovu předmětem zájmu teprve v souvislosti s širokým výzkumem antibiotik, který byl podnícen výrobou a uplatněním penicilinu. Objevení dalších antibiotik, která jsou dnes běžnými prostředky k léčení široké palety infekčních chorob, bylo na rozdíl od objevu penicilinu výsledkem systematické práce, cílevědomě zaměřené pouze na tento úkol. SCHATZ, BUGIE a WAKSMAN v roce 1944 objevili streptomycin, EHRLICH v roce 1947 chloramfenikol, DUGGAR v roce 1948 chlortetracyklin atd. Rozvoj výroby těchto dalších antibiotik byl již podstatně rychlejší než u penicilinu, protože základní technické zkušenosti s hloubkovou fermentací vypracovanou pro penicilin mohly byt pro nová antibiotika převzaty téměř beze změny.
Historie antibiotik v Československu
Na podzim roku 1949 byla zahájena v Roztokách výroba amorfního penicilinu na aparatuře, získané větším dílem z akce UNRRA. V té době se již konaly přípravy k realisaci výroby krystalického penicilinu, jehož výroba začala o rok později. Koncem roku 1951 je vybudován Výzkumný ústav antibiotik, jehož počáteční činnost je zaměřena hlavně na vypracování technologie krystalického penicilinu, prokain-penicilinu, dibenzylethylendiaminu dibenzylpenicilinu (benzathin-penicilinu), diethylaminoethylesteru penicilinu (penethamátu), penicilinu V a ostatních penicilinových preparátů. Národní podnik Penicilin přejímá vypracované metodiky a propracovává je zvláště z hlediska ekonomie výroby. V průběhu dalších let přejímá od ústavu výrobu dalších antibiotik v tomto pořadí: streptomycin, chlortetracyklin, oxytetracyklin, tetracyklin, nystatin (Fungicidin), erythromycin a neomycin. Kromě výroby antibiotik zabývá se podnik také výrobou sušené krevní plasmy a infuzích roztoků. Ve spolupráci s Výzkumným ústavem pro farmacii a biochemii zavádí se výroba injekčních preparátů jako PAS, Thiopental, Pentobarbital, Dormiral, Succinylcholinjodid a Amifenazol. Za účasti sovětských expertů byl vybudován průmyslový kombinát na výrobu antibiotik ve Slovenské Lupči - n. p. Biotika, který zahájil výrobu penicilinu na jaře roku 1956. Později přejímá z Roztok výrobu streptomycinu, dihydrostreptomycinu a technického preparátu chlortetracyklinu pro potravinářské a krmné účely. Výzkumný ústav antibiotik, n. p. Penicilin a n. p. Biotika navázaly vědeckou a technickou spolupráci se zahraničními výrobními podniky a ústavy. Uskutečnily se četné vzájemné návštěvy, při nichž byly vyměněny získané zkušeností. Některé úkoly byly řešeny ve spolupráci s jednotlivými ústavy ČSAV a s vysokými školami. V oboru výzkumu a technického rozvoje výroby antibiotik publikovali naši odborníci původní práce v domácích i zahraničních časopisech. Byla podána řada patentových přihlášek na výrobní postupy a jiná technologická zdokonalení.
Stránka ještě není dokončena a je neustále doplňována!
Literatura
  1. BETINA, Vladimír. Chémia a biológia antibiotík. Vydanie prvé. Bratislava: Vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied, 1981.
  2. FLOREY, H. W., E. CHAIN, N. G. HEATLEY, M. A. JENNINGS, A. G. SANDERS, E. P. ABRAHAM a M. E. FLOREY. Antibiotics: Vol. 1 - 2. London: Oxford University Press, 1949.
  3. SMOLEK, Karel, SLANEC, František. Deset let československých antibiotik. Vydání prvé. Praha: Státní zdravotnické nakladatelství, 1959.